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目

录

《TCR-T行业研究（一）》

1肿瘤免疫治疗

1.1肿瘤治疗发展历程及方法分析

1.2肿瘤免疫治疗概念

1.3免疫疗法分类

1.4CAR-T与TCR-T

2TCR-T技术

2.1TCR-T技术介绍

2.2特异性的TCR-T技术

2.3.TCR-T技术发展过程

2.4.TCR-T的临床进展

2.5.TCR-T技术壁垒

2.6.TCR-T技术的政策申报问题

《TCR-T行业研究（二）》

3TCR-T市场情况分析

3.1抗肿瘤药物市场

3.2细胞治疗（CAR-T与TCR-T）市场

4TCR-T国内外研发现状及公司布局

4.1国外研发TCR-T公司及临床进展

4.2国内研发TCR-T公司及临床进展

5.投资要点

一

肿瘤免疫治疗

1.肿瘤治疗发展历程及方法分析

肿瘤治疗经历了几个发展阶段：年以前无法治疗，当年手术治疗诞生，年放疗出现，年化疗被首次使用，最近的免疫疗法兴起。

手术：年，伊弗雷姆〃麦克道尔在没有用麻醉的情况下切除了一个卵巢肿瘤，这是在美国进行的第一例腹部手术，并且提供了肿瘤肿物可通过手术治愈的证据。费希尔提出，乳腺癌肿瘤细胞可早期进入血流和淋巴组织，淋巴结受累是疾病全身扩散的一个征象。乳房根治术要么切除得太多，要么切除得太少：对于小肿瘤太多，对于已经转移的大肿瘤则太少。然而，在20世纪的前半叶，外科是唯一选择，只有少数患者可通过单纯外科切除肿瘤而被治愈。

放疗：年，有人显示通过分次放疗可治愈头颈癌，这是该领域的一个里程碑。现代放疗始于年钴远程治疗的引入。自此以后，在计算机（技术）进步的辅助下，该领域受到技术进步的推动，这些技术可以让治疗放射医师将射束能量精确地投送至肿瘤，并且保留放射射束途径上的正常组织。与外科一样，放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其他治疗联合使用。显而易见的是，无论切除术有多彻底，或放疗有多好，或给予的剂量有多大，但外科、放疗或两者联合后的治愈率趋于平稳。所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使用这两种治疗方法而被治愈。

化疗：年在耶鲁用氮芥治疗淋巴瘤和年法伯报告叶酸拮抗剂可诱导儿童期白血病暂时缓解。此后，癌症化疗的使用（尽管笼罩在争议中）认真地开始了。当时，缺乏药物可治愈任何癌症的原理论证，而外科和放疗已建立了这种原理论证。重大进展发生于20世纪60年代中期，有可靠证据表明儿童期白血病和成人晚期霍奇金病可通过联合化疗而被治愈。到年，由于多种有效化疗药物和激素治疗的可用、早期诊断工具的改进以及智能设计的临床试验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋势一直持续（至今）。传统化疗药物优缺点明显：在短时间内可将病情控制的很好。由于化疗药物毒性强，在人体内的杀伤没有特异性，因此对人体正常细胞与组织的毒副作用是限制化疗药物进一步在患者体内使用的最大障碍。而患者因为化疗毒副作用，对于化疗的剂量有明显的限制，同时不能重复接受化疗，最后肿瘤往往会迅速吞噬患者生命。

靶向疗法：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶向治疗的特点是：只杀死肿瘤细胞，不影响正常细胞。靶向治疗包括小分子靶向药物和单抗。小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来逆转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。

免疫疗法：肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。包括药物免疫治疗与细胞免疫治疗。年，T细胞生长因子（后来称为白介素-2）的描述是一个开创性发现，该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症的细胞免疫反应的广泛研究。年，有人描述了用白介素-2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消退。年，IL-2获准用于治疗转移性肾癌，年，获准用于治疗转移性黑色素瘤。此后，免疫调节剂[例如伊匹单抗（ipilimumab）]的研发、细胞转移疗法的发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为免疫疗法能够介导癌症消退提供了额外证据。初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤种效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对16名晚期成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行的CAR-T细胞疗法结果显示，所有患者的整体完全缓解率为88%，远远高于补救性化疗的完全反应率。

图1.肿瘤治疗发展过程（资料来源：CNKI、浙商证券研究所）

图2.肿瘤治疗方法对比（图片来源：医为）

2.肿瘤免疫治疗概念

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

肿瘤是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。

理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。“肿瘤免疫编辑”学说提出，癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程，此过程可以分为三个阶段：清除（Elimination）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）。

图3.癌细胞免疫过程（图片来源：医为）

“清除”状态：新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。

“平衡”状态：在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”阶段。

“逃逸”阶段：肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。由于MHC和肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞会使自己的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时，肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如TGF-β，IL-10等，并能诱导产生表达CTLA-4的调节T淋巴细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。

图4.肿瘤免疫逃逸后系列变化（图片来源：医为）

3.免疫疗法分类

3.1非特异性免疫刺激

包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（CIK）疗法。

LAK疗法是利用白细胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括NK细胞和T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有人类白细胞抗原（HLA）非依赖型的杀伤作用，LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似，可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构，也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。

CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。与LAK细胞相比，CIK细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点，广泛用于肿瘤的辅助治疗。

3.2免疫检查点单抗

免疫抑制细胞因子和生物活性分子均可抑制T淋巴细胞功能。

T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。T淋巴细胞的激活需要两个信号：MHC-多肽信号和共刺激分子信号。共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD通路，和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路。这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。一段时间以来，CTLA-4被用来靶向免疫治疗。

CTLA-4单抗Ipilimumab是最先被美国FDA批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝（BMS）开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，现又转让给阿斯利康继续开发。PD1/PD-L1单抗比CTLA-4单抗有更强的抗肿瘤作用。百时美施贵宝与默沙东的两款PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）在年底相继获批上市。年罗氏的Atezolizumab作为第一个PD-L1单抗获批上市。年是辉瑞和默克生产的Avelumab和阿斯利康生产的Durvalumab相继获批上市。

图5.T细胞活化的共刺激信号（资料来源：CNKI、浙商证券研究所）

图6.CTLA-4与PD-1通路

（资料来源：JournalofClinicalOncology、浙商证券研究所）

3.3肿瘤疫苗

肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)，通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。

图7.肿瘤疫苗作用机制（资料来源:Nature）

3.4过继性免疫细胞治疗

过继免疫细胞治疗(AdoptiveCellTransferTherapy，ACT)是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继细胞治疗经过了几代的发展，从肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)，细胞因子诱导的杀伤性细胞(CIK)，自然杀伤细胞(NK)发展到肿瘤抗原特异性的TCR转基因T细胞(TCR-T)及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

图8.用于国际治疗的抗肿瘤T细胞的产生（资料来源：Nature）

图9.免疫方法治疗比较（资料来源：浙商证券研究所）

4.CAR-T与TCR-T

非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好；过继性免疫效应细胞治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的