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本期中山肿瘤大讲堂第40期“食管癌新时代”，在刘天舒教授、谭黎杰教授的主持下围绕食管癌三个的经典病例（早期食管癌治疗后复发病例、食管癌免疫新辅助治疗病例、晚期食管癌药物不良反应病例）展开探讨，为我们揭开“食管癌新时代”面纱。
01
早期食管癌治疗后复发病例探讨
问题1早期胃镜治疗前，有哪些分期手段？
谭黎杰教授：目前对食管癌采用的国际TNM分期，从浸润深度、淋巴结转移个数和有无远处转移进行判断。我认为对早期肿瘤来说，可能T分期更为重要。日本JES指南中，对于T1b，SM1可以内镜下治疗，但SM2、SM3还在探索中，还是以外科手术为主。那对于这样一个病人的情况，在内镜手术前，是否要做超声内镜进行T分期评估，应用CT、PETCT或其他手段进行N分期和远处转移的评估。我想请问一下内镜中心的何医生，你们是怎么考虑的？
何梦江医师：我同意谭教授的观点，T分期对于内镜治疗早期食管癌是非常重要的。临床上常用的其实不是单一的手段，是通过多个检查方法结合起来综合判断。现在我们用的是一个放大内镜与色素内镜，通过AB分型，观察食管粘膜IPCL结构，来判断肿瘤浸润的深度。如果血管表现为B1、B2型，说明病变往往不超过黏膜下层的浅层，这种情况是比较适合内镜下治疗的。此外，对于食管鳞状上皮病变，我们还会内镜下结合碘染色来判断。谭教授之前提到的超声内镜（EUS）也是用于判断浸润深度的方法。在20MHz的超声下，可以对食管各层次的结构进行辨认。如果在EUS下出现食管黏膜下层的增厚、中断，甚至出现局部低回声小结节，那就提示存在浸润。但也存在其局限性，如果伴随炎症背景，可能会造成过度分期；病人清醒状态下，食管本身的蠕动也可造成错判。综上，内镜术前评估，需要把以上方法整合起来，进行综合判断。
对于淋巴结转移的评估，内镜治疗前也是需要的。除了胸部CT，EUS可对食管周围部分范围的纵膈淋巴结进行扫描评估。对于影像学怀疑的转移淋巴结，在EUS引导下可行穿刺活检，明确有无转移。
问题2从T分期看，早期肿瘤切除后的病理评估有哪些方面？
谭黎杰教授：本病例中，两次内镜切除的病理评估都属于早期，但一年后食管切除的分期已经是pT3N2。想请侯教授为我们介绍一下：早期食管癌切除后，无脉管癌栓、无神经束浸润等高危因素，那该如何解读这份病理报告？
侯英勇教授：这是一个很好的病例，无论是在食管、胃、肠，在学术会议上都会遇到类似的讨论。这样的病例让我们得以反思，在早癌治疗中，微创方式的安全性到底怎么样。许多回顾性数据表明，粘膜内病变也可以造成复发转移，针对这类病人，在第一次内镜切除后，出现了原位复发，这其实就是一个高危因素。在原来的创面上进行二次手术，会带来瘢痕，因而无瘤操作是否与自然状态下一样是一个问题。第二点，肿瘤有一个特性，即跳跃性，这是我们不可预知的。对于手术后标本，取材切片厚度是5um，无法代表全部病灶，我们希望观察到的是病灶最严重的部分，但有一定几率不是。此外，肿瘤的分化程度和生长方式，有无出芽、脉管癌栓都是能产生影响的因素；免疫组化和特殊染色也是可以借助的方法。医院从年到现在，几千例经历复发转移后手术病例中，从回顾性数据来看，复发率是有差异的，但转移率和生存率是没有差异的。我们也希望临床上有更多的挽救措施，让这类病人获得更好的生存。
问题3pT3N2（食管旁、腹腔两野淋巴结转移）患者后续辅助治疗的选择？
杜世锁教授：这是我们临床上一个常见的病例。第一个方面，为什么要做术后放疗？我们知道食管癌术后复发的模式主要是局部复发、淋巴结转移和远处复发。其中，还是以局部复发和淋巴结转移多见，占到70%以上。食管癌本身是一种对放疗敏感的肿瘤，所以局部放疗从复发模式上看，可能会给病人带来一定获益。第二个问题，哪些病人需要进行术后放疗？如谭教授之前所说，目前指南上没有明确的界定，根据回顾性文献，总得来说，大家对放疗后对局部控制、对无进展生存期（PFS）的提升作用是一致的，但对OS的影响存在分歧。最新的前瞻性研究表明，对于有高危因素，如脉管癌栓、神经束侵犯、非R0切除的病人，进行术后放疗对PFS和OS都是有显著获益的。同时对于III期或淋巴结转移的病人，也是存在获益的。
本病例中，病人术后分期pT3N2，属于IIIb期，从我个人角度，予以一定的放疗还是会对其有帮助。照射范围的选择是针对局部瘤床加上累及的淋巴结引流区（胃周、食管旁淋巴结），给予亚临床病灶的预防性放射性治疗。
总结：
1、食管癌的早期诊断很重要，早期处理后，密切的随访也很重要。
2、病理评估是判断是否早期的金标准，是一个关键节点。
3、外科手术和放化疗也是重要的部分，从而让病人获得更好地生存。
02
食管癌免疫新辅助治疗病例探讨
这是一例经2疗程新辅助免疫+化疗后行微创三切口食管癌根治术的病例，患者新辅助治疗效果良好，术后病理显示pT0N1M0。
问题：本病例食管切除后，局部转移（淋巴结阳性，脉管浸润，神经束侵犯等），后续治疗选择？
徐蓓教授：根据Checkmate的研究结果，在患者可耐受的前提下，应当进行辅助免疫治疗+化疗，其中免疫治疗时间理想状态下应达到一年。
赵快乐教授：既往的研究尚缺乏新辅助免疫治疗后行辅助放疗的有力证据，但根据以往的经验，在与外科医生及病理科医生充分沟通后，对于R0切除存疑的病例应当考虑追加辅助放疗。
谭黎杰教授总结：当前食管癌的新辅助及辅助治疗正在逐步进入免疫时代，局部进展期食管癌的精准治疗需要外科医生、放疗科医生和肿瘤内科医生的共同努力。在临床工作中我们要为患者提供个体化的综合治疗，通过足够多的病例积累临床经验。希望我们跨学科的通力合作能为局部进展期食管癌的患者带来新的福音。
03
晚期食管癌药物不良反应病例探讨
问题1：患者肝肾功能不全的鉴别诊断
刘天舒教授：这是一个典型的晚期食管癌案例，一线治疗应用了指南的推荐：PD1抑制剂+白蛋白紫杉醇+卡铂方案，用药后患者出现了肝肾功能不全，鉴别肝肾功能不全的原因是一个内科问题，请大家一起讨论一下。
湛先保教授：这个患者是个老年食管癌患者，应用了规范的一线化疗方案，治疗后评估疗效是SD，但治疗后出现了一系列不良反应。患者有肾功能不全合并血尿，既要鉴别肾后性梗阻因素，也要考虑肾实质损伤的肾性因素。对于肝功能不全，需要考虑除了化疗药物和免疫药物之外其他的药物导致的肝损伤，比如不规范的服用中药，还要排除暴发性肝炎等因素导致的肝脏损害。
王妍医师：患者入院前饮食和排便都正常，基本排除肾前性因素。在鉴别肝功能不全原因时需要开阔思路，不能因为患者接受了化疗和免疫治疗，就把所有的原因都归因于药物，还需要鉴别其他原因，比如肝功能不全是否可能是病毒感染、中成药、毒物、自身免疫性肝炎等其他因素导致。
问题2：如果考虑患者肝肾功能不全是由化疗和免疫药物共同导致，是否需要激素冲击治疗？激素的剂量应该如何确定？在治疗过程中激素如何减量和撤退？
刘天舒教授：患者肝肾功能不全还是考虑与药物相关，药物中既涉及化疗药物，也涉及免疫药物，但与免疫药物的相关性更大，在免疫治疗不良反应的治疗过程中，激素的使用非常重要，因此想请各位专家讨论一下，针对这位患者，会不会给他使用激素，激素的起始剂量如何判断？
湛先保教授：患者的一系列检测考虑肾性肾功能不全，建议激素的起始剂量1-2mg/kg，使用过程中需要监测肝肾功能，根据肝肾功能的改善情况决定激素的减量速度。
王妍医师：这位患者根据肾脏穿刺的病理报告，考虑肾脏损伤是铂类药物导致的肾小管坏死和免疫药物导致的肾间质炎症双重因素导致；肝功能不全根据排除诊断原则，考虑免疫不良反应可能性大。激素起始剂量的确定，一是根据不良反应的分级，也就是严重程度；二是根据是否累及多系统多个脏器，比如严重的心功能不全导致的心衰；这位患者有多个脏器的同时累及，不良反应分级也达到了3级，因此我们认为激素的起始剂量可以再上调，达到2-3mg/kg。关于激素如何减量，我们需要监测患者对激素冲击治疗是否敏感，比如每隔2-3天通过检测肝肾功能来观察患者对激素的反应，如果肝肾功能迅速恢复，可以快速减量，如果恢复较慢，则减量的速度也要相应慢一点。
问题3：考虑到激素的一系列副反应，应该如何尽量减少患者的激素暴露时间？
湛先保教授：这个患者对激素冲击治疗的效果很好，胆红素和肌酐都明显下降，但转氨酶下降不明显，所以激素还是需要逐步、缓慢减量，在临床实践过程中也遇到过激素减量过程中病情反弹的病例，因此减量的过程中要尤其注意监测。
问题4：病人后续的治疗方案如何确定？是否可以考虑同步放化疗？
刘天舒教授：我们看到免疫+化疗的模式为患者既带来了疗效上的获益，又带来了不良反应，在这种情况下，下一步治疗方案应该如何选择？我们有请放疗科的陈一兴教授谈谈放疗是否该参与到患者的治疗选择中来。
陈一兴教授：这位患者因为药物不良反应，已经有一段时间没有接受抗肿瘤治疗了，从患者的影像学表现来看，主要的肿瘤负荷是食管癌原发灶，淋巴结和肺转移灶比较小，3周期化疗后原发灶缩小的并不明显，因此放疗是有必要的，能够减少后续梗阻发生的可能性。因为患者之前接受过免疫治疗，在免疫治疗的基础上加用放射治疗，有研究指出不良反应并未出现明显增加。但这位患者因为出现过严重的肝肾功能损伤，而放疗治疗过程中有可能诱导新抗原释放，导致免疫活化，因此可能会在放疗过程中诱导新的免疫不良反应，对于这位患者来说有一定风险。此外，患者也有发生放射性肺炎的风险，因此，在放疗之前需要充分告知相应的风险，并调整放疗剂量，尽量减少放疗期间不良反应发生的可能性。
湛先保教授：这位患者食管的胃镜下表现是溃疡性病变，目前没有出现梗阻、出血等症状，放疗的选择应该更为慎重；此外，因为患者既往出现的3级肝肾功能损伤，即使接受放疗，后续的治疗过程中也不建议继续使用PD1抑制剂，建议等待肝肾功能恢复后，以继续原方案化疗为主。
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