鍖椾含鐧界櫆椋庢柇鏍规不鐤楃殑鍖婚櫌 http://www.baidianfeng51.cn/m/
好文复赏—再评《ARTDECO研究》
局部晚期食管癌患者根治性放化疗剂量递增的随机研究
卓诗宇
吴凤鹏王军
医院放疗科
不可手术切除的局晚期食管癌标准治疗方案是同期放化疗，RTOG和INT推荐的照射剂量为50.4Gy。尽管此后多项报道认为增加放疗剂量可以改善患者预后，但均为非随机研究，需要深入探索并开展临床试验。
在肺癌和头颈部肿瘤等其他癌种的dCRT方案中采用的放疗剂量通常高于食管癌，且局部控制率均较高。ARTDECO研究是自年9月在荷兰开展的随机对照研究，希望在新的精准放疗技术以及PET-CT等现代影像学技术的应用下，探索食管癌60Gyvs50Gy是否存在生存上的差异，目前报道了3年的随访研究结果，但无论食管鳞癌还是腺癌，结果均为阴性。
“物有万象，人有千面”，值得注意的是，食管癌致病因素复杂，组学研究存在较大的异质性，是“始终如一”，还是应“各取所需”？临床医生既要看到高级别循证医学研究带来的证据，也应认识到循证医学尚不能完全解决临床问题，仍需要进行分层和个体化治疗。食管癌同步放化疗目前这一领域的潜在新线索正在进行研究，其中包括直接参与CRT耐药机制的靶向分子，如转化生长因子-β、白细胞介素-6以及联合靶向、免疫检查点抑制剂等。此外还应注意到，该研究虽然进行了选择性淋巴引流区照射，但治疗失败模式与既往受累野照射的报道并不存在明显差别，而这也是食管癌同步放化疗临床实践中的一个重要问题。
（王军）
RTOG研究结果显示50Gy的放疗剂量联合同期化疗(CRT)是选择非手术治疗的局限性食管癌患者的标准治疗方案然而，多个大型临床研究证实患者接受此放疗剂量的根治性放化疗(dCRT)后的局部失败率高达为47%。为了提高食管癌患者的局控率，RTOGINT随机试验比较了采用不同剂量(64.8Gy/1.8Gyvs.50.4Gy/1.8Gy)的同期放化疗，之后序贯2个周期化疗，发现高剂量(HD)组和标准剂量(SD)组之间未见显著差异。尽管此后的多项研究发现增加放疗剂量可以改善患者预后，但这些研究均为非随机研究，而自RTOGINT之后，鉴于临床上发现的食管癌患者存在50Gy以上的剂量-效应关系，以及IMRT、VMART等新的放疗技术的应用以及PET-CT等现代影像学技术在患者筛选方面的优势，开展一项新的剂量-递增随机研究是必要的。
1.终点和患者招募
本研究的主要终点是局部无进展生存(LPFS)。次要终点为局部控制率、OS和毒性。共有16个荷兰的研究中心参与了这项研究，此研究开始于年9月，结束于年6月。
2.患者入排标准
入选标准：临床分期为T1-4N0-3M0或存在以锁骨上淋巴结转移为特征的M1期食管癌或胃食管交界癌患者，年龄＞18岁，WHO评分0-2，病理学证实为腺癌(AC)或鳞癌(SCC)，以及获取书面知情同意书的患者。排除标准：肿瘤向气管侵犯、有穿孔或瘘管征象、广泛的原位癌、长度大于10cm或向胃延伸超过2cm的肿瘤，以及肿瘤延伸导致非常大的照射野（横膈以下的肿瘤合并锁骨上经病理学证实的结节）、食管支架置入。既往有相关神经毒性或心脏病、有活动性感染、有胸部放疗史或化疗史以及无法获得知情同意的患者也需排除在本研究之外。
3.治疗计划
将患者随机分配到SD组和HD组，SD组患者接受50.4Gy/28F,1.8Gy/1F的放射治疗，HD组在SD组的处方剂量基础上采用同步加量的方式在原发肿瘤区域单次加量0.4Gy，使其总剂量达到61.6Gy/28F,2.2Gy/1F。化疗方案为卡铂联合紫杉醇(50mg/m2)，从第1天RT开始给药，每周给药一次，所有患者均接受6次给药。在研究期间，所有研究中心均使用调强放疗技术。接受50.4Gy的临床靶区体积(CTV)为原发灶肿瘤体积(GTV)纵向外扩3cm，同时食管周围脂肪组织、两侧锁骨上区、主动脉肺窗、隆突下区和胃左动脉旁肝胃韧带内的脂肪组织区域，所有病变结节必须包括在CTV中，边缘至少外扩0.5cm。在肿瘤向胃延伸的情况下，CTV沿贲门方向的边缘限制在2cm以内。在研究期间，PET扫描与计划CT扫描的匹配是大多数研究中心靶区勾画的一部分。计划靶区体积(PTV)由CTV向各个方向外扩1cm的范围形成。同步加量区的PTV为GTV均匀外扩1cm的范围。每周使用千伏级图像或锥束CT扫描进行位置验证。
4.效应评估
本研究的主要终点是局部无进展生存期(LPFS)。次要终点是局部控制率、OS和毒性。
本试验共纳入例患者，组间均衡性良好，患者及肿瘤的基线特征见表1。61.9%的患者为SCC，其余患者为AC（38.2%），中期分析未发现导致试验提前结束的因素。所有入组患者均符合分析条件且无患者失访（图1）。
1.患者特征
在SD组中96%的患者完成了RT，HD组中的完成率为91.9%，分别有4%和8.8%的患者由于毒性反应和其他原因导致放疗未能完成处方剂量。SD组中69.4%的患者完成了6个周期的化疗，2.2%的患者完成了5个周期的化疗，7.8%患者的化疗不足5个周期，在HD组中上述指标分别为59.3%、21.1%和16.2%。两组患者存在数据不充分的比例分别为1.6%和2.4%。
2.生存指标
LPFS：SD组与HD组的3年LPFS分别为71%(95%CI:62-81)和73%(95%CI:64-83)P=0.62（图2A），SCC患者的LPFS在数值上好于AC，但无统计学差异(P=0.11)，3年OS分别为77%(95%CI:70-85)和60%(95%CI:48-75)。在SCC患者中的SD组和HD组的3年LPFS分别为75%和79%，AC组分别为61%与61%，均未见显著差异（图2B）。
LRPFS：SD组3年LRPFS为53%（95%CI:43-64），HD组为59%(95%CI:49-70)(P=0.24)(图3)。SD组SCC的3年LRPFS为58%，HD组为64%，在AC组上述指标分别为42%和49%（P=0.26）。局部进展部位仅为原发肿瘤部位的占62.4%（SD:59.6%;HD:65.9%)，原发肿瘤和野内淋巴结均发生进展的占17.2%（SD:21.2%;HD:12.2%)，仅发生野内淋巴结进展的为8.6%（SD:7.7%;HD:9.8%），仅野外淋巴结进展的为11.8%（SD:11.5%;HD:12.2%）。
PFS：SD组和HD组的3年PFS分别为33.1%和25.4%（P=0.31）。SCC患者的3年PFS为35%，AC患者为23%（P=0.5）。46.2%的患者没有发现进展，25.3%的患者有局部进展，仅19.1%的患者远处进展，9.2%的患者同时有远处和局部进展。
OS：SD组与HD组的OS没有显著差异（P=0.22），两组的3年OS分别为42%(95%CI:34-52)和39%(95%CI:31-49）（图4）。疾病进展分别导致SD组39.2%的患者死亡，HD组44.6%的患者死亡。SD组4.6%的患者和HD组6.2%的患者为毒性反应所致死亡，其他原因或多重原因所致的死亡率分别占15.4%(SD)和17.7%(HD)。
3.毒性
SD组中4级和5级CTC不良事件发生率两组没有显著差异（表2）。5级毒性反应的出现包括4例食管出血，其中SD组1例，HD组3例；4例食管瘘，其中SD组2例和HD组2例；2例呼吸衰竭，均为HD组；2例败血症，SD和HD组各1例，1例HD组患者发生支气管肺泡出血。
ARTDECO试验显示原发肿瘤部位的剂量从50.4Gy增加到61.6Gy并没有提高局控率和存活率。尽管ARTDECO试验中运用了新的诊断和治疗技术，但出乎意料的是50.4Gy以上的剂量-效应关系并未被发现。虽然在ARTDECO的HD组中观察到与毒性相关的死亡略有增加，但这并不能完全说明局部肿瘤控制改善不佳。我们推测本试验中的应用放疗剂量(61.6Gy/2.2Gy)可能仍然太低，是HD组没有产生额外治疗效应的可能原因。然而超过66Gy的剂量通常不被考虑应用于食管癌，因为过高的剂量可能会出现诸如溃疡、瘘管、食管狭窄等严重的食管毒性反应。
在一项比较高剂量RT和CRT的随机试验中，在RT剂量为50Gy/25次的外照射之后给予了两次6Gy的腔内近距离放疗（EBDGy），但由于食管的晚期毒性反应严重，该试验被迫提前终止，并将原设计方案改为外照射66Gy(2Gy/1次)。与大多数其他肿瘤部位的周围组织不同，食管可能是最重要的剂量限制器官，在本研究中我们观察到了较多的4级和5级毒性反应，尤其是致命性出血以及HD组患者较差的依从性，致使高剂量放疗的研究计划更加复杂化。目前德国(NCT,NCT)和英国(NCT)的剂量递增试验正在进行，我们期待着他们研究结果的公布。
INT试验中更多的患者为SCC，众所周知与AC相比，经dCRT治疗后SCC的患者具有更好的局部控制率和生存率，这也在本试验中得到了证实。在一定程度上较好一些的OS可能是使用PET能够呈现出更好的分期的结果，3年内较好的局部结果可能归因于ARTDECO中严重急性毒性反应的降低和患者对放疗的更高依从性，这些可以通过更尖端的辐射技术和使用减轻毒性反应的化疗方案来解释。
提高局部控制率仍然是一个值得探索的目标，这种选择是基于CRT治疗期间表现出临床反应的患者和存在对CRT敏感肿瘤生物标志物的患者获得的，然而改进选择只有在多种治疗方法可供选择的基础上实现。与放射剂量递增相比，使用新型药物组合可能更容易提高局部区域控制率，提高不敏感患者的生存率。目前这一领域的潜在新线索正在被研究。
总之，50.4Gy的放疗剂量仍然是标准治疗方案，具有可接受的局部控制率和生存率，在AC和SCC患者中均未观察到剂量效应。
RandomizedStudyonDoseEscalationinDefinitiveChemoradiationforPatientsWithLocallyAdvancedEsophagealCancer(ARTDECOStudy).JClinOncol,Jun8;JCO.doi:10./JCO.20..Onlineaheadofprint.
转载请注明出处
动动手指，
