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导语

在全球范围内，食管癌是第七大高发癌症。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上。食管癌有两种主要类型，鳞癌和腺癌。世界范围内食管鳞癌是食管癌的主要类型，占90%。食管癌在年轻人罕见，发生率随年龄增加而增长，发病高峰年龄为70～80岁。食管腺癌男性高发，是女性3-4倍，食管鳞癌男女没有差别。

众所周知，晚期食管癌，一线治疗失败后的二线治疗方案，往往直接影响患者的生存期。目前，食管癌现有的一线治疗手段以化疗为主，但其治疗效果却不尽人意。二线及二线后治疗选择有限。KEYNOTE-是一项随机、开放标签的3期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的疗效和安全性。

研究目的

该研究纳入了名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌，或胃食管连接部SiewertI型腺癌患者，这些患者在一线标准疗法后疾病进展，按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（mgQ3W）或化疗（包括多西他赛、紫杉醇或伊立替康）。

主要研究终点为鳞癌、PD-L1CPS≥10%及ITT群体的总生存期（OS）。

次要终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和安全性/耐受性。

研究方法

基线特征

研究结果

OS

在PD-L1表达阳性（CPS≥10%）的患者中（n=），帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI0.52-0.93，p=0.）。帕博利珠单抗组患者在12个月时的总生存率也更有优势，约为43%，而化疗组的这一比例仅为20%。

对于鳞癌患者（n=），与化疗组7.1个月的中位OS相比，帕博利珠单抗组中位OS达到8.2个月，为患者带来了具有临床意义的生存改善（HR=0.78，95%CI0.63-0.96，p=0.），但尚未达到研究预期设定的统计学显著性。

在ITT人群中，帕博利珠单抗虽然与化疗相比OS有所改善（7.1movs7.1mo），但是未能达到统计显著性(HR0.89;95%CI0.75-1.05;P=0.)。

PFS

而在PFS上，在各分层因素中，免疫治疗相比化疗并无明显获益。

ORR

在客观缓解率方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%;食管鳞癌患者中，两组分别为16.7%和7.4%;在ITT人群中，两组分别为13.1%和6.7%。PD-L1阳性的患者中位持续缓解时间(DOR)帕博利珠单抗组显著长于化疗组(9.3个月和7.7个月)，但在食管鳞癌和ITT人群中，帕博利珠单抗组中位DOR短于化疗组，但考虑到化疗组缓解人数较少，DOR的差异需在之后的研究进一步确认。

安全性

安全性方面，帕博利珠单抗组的整体药物相关不良事件（64%vs86%）及3-5级药物相关不良事件（18%vs41%）均少于化疗组。帕博利珠单抗组中最常见的TRAE发生率为5％或更高，分别为疲劳（11.8％），甲状腺功能减退（10.5％），食欲减退（8.6％），虚弱（7.0％），恶心（7.0％）和腹泻（5.4％）。其中57例（18.2％）患者发生3-5级TRAE，而化疗组为例（40.9％）。每组中各有五例与治疗相关的死亡。

结论

KEYNOTE-研究表明，帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。

短评

PD-1抗体在晚期食管鳞癌中的探索，包括I、II、III期临床研究。抗PD-1抗体，包括Pembrolizumab和Nivolumab，已经在食管鳞癌中都进行了前瞻性研究。这些研究的结果显示，Nivolumab在治疗非筛选人群、独立评估的有效率约17%，Pembrolizumab在PD-L1阳性患者中有效率29%。国产恒瑞和君实药业也分别报道了PD-1抗体在鳞癌后线治疗中的结果，其中恒瑞公司PD-1抗体SHR-0或君石PD-1抗体治疗晚期食管癌有效率与进口药物疗效相当。综合来看，国内和国外PD-1抗体治疗食管鳞癌的有效率都在20%左右。KEYNOTE研究，在食管癌二线治疗中对比Pembrolizumab与化疗，主要研究终点为PD-L1CPS≥10%的人群、食管鳞癌、及ITT群体的OS。结果显示：PD-L1表达CPS≥10%患者中Pembrolizumab治疗的总生存期显著优于化疗；但在食管鳞癌、ITT人群中分别都没有得到优效性结果。食管鳞癌在二线或后线的PD-1抗体治疗确实使得部分患者从PD-1抗体治疗中获益,且安全性良好，支持该药做为PD-L1阳性转移性食管癌的新的二线标准治疗。

免疫治疗在晚期食管癌患者中取得了有前景的研究进展，开启了晚期食管癌免疫治疗新时代。目前已有多项免疫治疗联合其他治疗用于晚期食管癌的研究正在进行中，如评价帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的KEYNOTE-，帕博利珠单抗联合放疗的Ⅰ期研究NCT以及Ⅱ期研究NCT、帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗或西妥昔单抗的研究、纳武利尤单抗联合伊匹单抗的研究，结果值得期待。

作

者

介

绍

排版刘畅