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年6月15日/医麦客eMedClub/--虽然全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，但自年以来已开始的细胞治疗试验中只有约一半(1,项试验中的项)针对实体肿瘤，并且大多数针对实体瘤的细胞治疗试验集中在少数肿瘤类型-如黑色素瘤(79项试验)、大脑和中枢神经系统癌症(75项试验)和肝癌(57项试验)，许多实体瘤类型没有进行任何专门的细胞治疗试验。

大多临床试验的初步结果不尽如人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，且常伴随毒性。尽管如此，众多的科研工作者对于在实体瘤方面的尝试却从未停止，他们长期致力于改造和优化，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。

临床前研究阶段

1

敲除或抑制T细胞衰竭的关键调节因子，或可增强CAR-T治疗实体瘤疗效

黑色素瘤

/

CAR-T

研究显示肉瘤和实体瘤对CAR-T治疗更具抵抗力，而部分原因是因为工程化T细胞渗入肿瘤后逐渐失去了抗肿瘤能力。免疫学家称之为T细胞“功能障碍”。

为了了解其原因，LaJolla免疫学研究所(LJI)研究人员AnjanaRao博士和PatrickHogan博士进行了长期研究，在过去几年中发表了一系列的论文。他们报道了一种称为NFAT的调节基因表达的转录因子，其功能是打开下游的削弱T细胞对肿瘤反应的基因，从而使T细胞衰竭。NR4A也是其中一种下游基因编码的转录因子，研究生JoyceChen研究发现，敲除NR4A的肿瘤浸润的CAR-T细胞改善了对肿瘤的排斥作用。

然而，在该通路上与NFAT和NR4A共同作用的其他因子仍然是未知的。最近，Rao和Hogan实验室在美国国家科学院院刊(PNAS)上在线发表了一篇论文，提供了一个更完整的作用于T细胞衰竭的基因表达网络。在该研究的小鼠模型中，敲除两个新因子TOX和TOX2，改善了CAR-T对黑色素瘤的消除。这项工作表明，针对患者的NR4A和TOX因子的可比较干预，或许可以扩展基于CAR-T的免疫疗法对实体瘤的治疗。

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2

四川大学临床前研究证实EpCAMCAR-T潜力

结直肠癌

EpCAM

CAR-T

上皮细胞粘附分子(EpCAM)在多种肿瘤中过表达，并且被认为是循环肿瘤细胞和癌症干细胞的生物标志物，代表了过继性T细胞免疫疗法的有吸引力的靶标。

近日发表在HumanGeneTherapy上的一项研究表明，EpCAMCAR-T细胞可以EpCAM依赖性方式诱导靶细胞的溶解性细胞毒性，并分泌细胞毒性细胞因子，包括干扰素γ和肿瘤坏死因子α。此外，EpCAMCAR-T细胞的过继转移显著延迟了异种移植模型中的肿瘤生长和形成。此外，安全性评估显示CAR-T细胞在小鼠中没有全身毒性。该数据证实了靶向EpCAM的CAR-T细胞的抗肿瘤能力和安全性，并且可以为CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供新的靶标。

魏于全教授为通讯作者之一，医院、四川大学生物治疗协同创新中心和重庆医院。

3

光热疗法突破实体瘤障碍

黑色素瘤

/

CAR-T

美国加州大学洛杉矶分校的一项新研究表明，将光热疗法和CAR-T疗法相结合，可提高实体肿瘤治疗的成功率。临床前研究发现，这种联合疗法可以抑制小鼠身上的黑色素瘤生长。该研究结果近日已发表在AdvancedMaterials上。

光热疗法是一种新型微创肿瘤治疗技术，将光热转换材料注入人体，运用靶向识别技术将其聚集在肿瘤附近，在外部光源照射下光能转化为热能杀死癌细胞。

研究人员在患有黑色素瘤的小鼠身上进行实验，将光热剂注入体内，用激光照射加热肿瘤，随后静脉注射CAR-T细胞。结果显示，小鼠体内的肿瘤生长受到了抑制，在接受联合治疗的小鼠中，33%的小鼠在20天后仍然没有肿瘤。

临床研究阶段

1

首个针对实体瘤的非病毒TCR-T疗法获批临床

实体瘤

新生抗原(neoantigen)

TCR-T

传统病毒载体需要耗费几周进行CAR-T细胞的制造，正在开发非病毒方法加快制造周转时间。

在过去的十几年中，“睡美人”(SleepingBeauty,SB)转座系统已经发展为主要的非病毒载体，用于将基因引入脊椎动物的基因组中并用于基因治疗。转座时，转座序列和转座酶发生类似于“剪切粘贴”的现象。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。

6月11日，ZiopharmOncology宣布，美国国家癌症研究所(NCI)提交的研究性新药(IND)申请已获得美国FDA批准，以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm睡美人平台的TCR-T疗法。这项研究是免疫细胞治疗大牛StevenRosenberg博士和他在NCI的团队广泛工作的结果，他们将利用Ziopharm公司的睡美人非病毒基因转移技术来表达新生抗原(neoantigen)特异性T细胞受体(TCRs)。

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2

TIL细胞疗法抗击实体瘤迎来重大突破

宫颈癌、黑色素瘤

/

TIL

TIL(Tumorinfiltratinglymphocytes)是指肿瘤浸润的淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。科学家可以通过一些培养方法把这些肿瘤组织中的淋巴细胞扩增起来。这些淋巴细胞中有些是能够杀伤肿瘤细胞的，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，它们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。如果利用一些方法把这些淋巴细胞富集起来，大量回输给患者，或许就能对患者有利。

6月1日，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，总部位于美国加州的IovanceBiotherapeutics公布了两项候选TIL疗法治疗实体瘤的II期临床数据，相当鼓舞人心。

目前针对晚期宫颈癌的二线治疗的反应持续时间在3到5个月之间，而且选择相当有限。接受候选疗法LN-治疗的27名复发、转移或持续性宫颈癌患者中，客观反应率为44%(3例完全反应和9例部分反应)，疾病控制率(DCR)为85%。中位随访时间7.4个月时，10名患者维持了反应，而中位反应持续时间(DOR)尚未达到(范围2.6+到9.2+个月)。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁，平均接受了2.4种先前的治疗方案。

另一项正在进行的II期临床试验中，接受lifileucel治疗的66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的ORR为38%(2例完全反应和23例部分反应)，DCR达到80%。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案，包括抗PD-1阻断抗体，并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间8.8个月时，尚未达到中位DOR(范围1.4+至19.8+个月)。

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3

科济生物CLDN18.2特异性CAR-T疗法

胃癌、胰腺癌

Claudin18.2

CAR-T

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin-18在胃中的特异性亚型，并且在胃癌和胰腺癌中均有高表达。

此前，科济生物与上海市肿瘤研究所联合开发并证明了CLDN18.2特异性CAR(CAR-CLDN18.2)T细胞清除CLDN18.2阳性胃癌异种移植物的能力，且无明显的on-target/off-tumor毒性(HuangJ.JNCI)。年8月，科济生物支持海军医院启动了一项由研究者发起的全球首个针对Claudin18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T细胞临床研究，并开始招募患者。

ASCO年会上，科济生物报告了12例转移性腺癌(胃7例，胰腺5例)的研究数据。未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。除淋巴细胞、中性粒细胞和白细胞减少外，无4级AEs。观察到的细胞因子释放综合征(CRS)均为1级或2级。11例评估对象中，1例(胃腺癌)完全缓解CR，3例(胃腺癌2例，胰腺腺癌1例)部分缓解PR，5例病情稳定SD，2例病情进展PD。总客观缓解率为33.3%，Kaplan-Meier法估计中位无进展生存期(PFS)为天[95%CI(38,)]。

研究表明，CAR-CLDN18.2T细胞疗法安全且耐受性良好，并且可能对晚期胃和胰腺腺癌具有良好的治疗效果。

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4

优瑞科生物新型抗AFP/MHC复合物T细胞疗法

肝细胞癌

AFP/MHC

TCR-T

尽管在血液恶性肿瘤中取得了成功，但由于缺乏独特的肿瘤抗原、CAR-T细胞向肿瘤部位的转运效率低下以及存在免疫抑制肿瘤微环境，使用CAR-T等重定向T细胞对实体肿瘤进行免疫治疗仍然具有挑战性。

优瑞科生物ET是一种利用GPC3(磷脂酰肌醇蛋白糖-3)引导的共刺激结构域靶向AFP(甲胎蛋白)/MHC复合物的新型T细胞平台，旨在提高特异性和功效。

ASCO年会上，医院、优瑞科生物、颐昂生物的研究人员报告了一个ET的病例研究，该研究对象患有AFP+复发性肝细胞癌(HCC)，之前曾接受手术和2种TACE(经动脉化疗栓塞)治疗。基线影像显示右叶第7节有多个结节，肝门区淋巴结肿大。

第1、2、3个月的随访显示，肝结节的数量和大小随着时间的推移缓慢增加。第4个月的随访显示，肝结节的大小下降超过基线的50%，并根据RECIST标准评估PR。未观察到与治疗相关的2级或更高的AEs。可能与治疗有关的一级事件包括第一次输注后58天AST(门冬氨酸转氨酶)和胆红素的短暂升高。这两起事件都在4天内未经治疗就解决了。受试者没有任何CRS或神经毒性的临床症状。

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5

恒瑞源正PD-1阻断激活多抗原特异性细胞疗法显示早期潜力

晚期实体瘤

多靶点

TCR-T

多靶点抗原肽自体免疫细胞疗法(MASCT)的癌细胞杀伤特性可通过体外阻断PD-1和阿帕替尼逆转血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体2介导的免疫抑制来增强。来自I/II期试验的汇总数据显示，PD-1阻断(SHR-)激活的MASCT(aMASCT)单独或与阿帕替尼联合治疗晚期实体瘤安全有效，可能对晚期实体肿瘤患者有益。

与aMASCT组相比，aMASCT联合阿帕替尼组的客观缓解率有所提高(分别为34.2％和18.8％)；PFS较长(中位数分别为6.0和4.5个月,P0.05)，但OS未得到改善(中位数分别为10.0和8.2个月,P=0.)。多变量分析表明，两次或多次aMASCT治疗周期是PFS和OS的独立有利预后因素。经过一个周期的aMASCT治疗后，两组的循环Tregs均下降(P0.05)。

aMASCT和aMASCT联合阿帕替尼组分别有18/32(56.3%)和25/38(65.8%)患者出现治疗相关不良事件；发烧和发冷是最常见的不良事件。未报告严重不良事件，阿帕替尼也未增加免疫治疗相关毒性。

6

吉诺因生物TSA-CTL疗法

黑色素瘤、结直肠癌

/

CTL

TIL靶向新生抗原的过继转移介导了实体瘤的完全和持久消退。然而，新鲜肿瘤样本有限，阻碍了TIL疗法的应用。基于循环中出现的新生抗原特异性T细胞，吉诺因生物开展了一项Ia期临床试验，以晚期实体瘤患者为研究对象，采用外周血来源的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)过继转移。

Ia期临床试验共入组10例患者，9例患者接受0.35-4×10^8CTLs输注1-6次，其中转移性黑色素瘤8例，结直肠癌1例。评估了10名受试者中的7名，其中1例为PR，1例iPR(根据iRECIST评估为PR)，3例为SD，2例为PD，ORR为28.57％，疾病控制率为71.4％。全部受试者均安全耐受，与过继性细胞转移相关的最高级别的不良事件为2级。新生抗原特异性CTLs在2名PR或iPR受试者的外周血中持续出现天。

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医麦新观察

7

MSK间皮素靶向CAR-T显示积极结果

晚期实体瘤(19例间皮瘤、1例肺癌、1例乳腺癌)

间皮素

CAR-T

间皮素(mesothelin,MSLN)是一种实体瘤相关抗原，在侵袭性实体瘤细胞表面高水平表达，包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)研究者发起的间皮素靶向CAR-T疗法的I期研究(NCT)正在进行中。MSK的PrasadAdusumilli博士及其团队测试了以间皮素为靶点的CAR-T细胞-IcasM28z，其中包括第二代CD28共刺激MSLNCAR和Icaspase-9安全基因-一旦毒性激增，可以通过激活该开关杀死所有CAR-T细胞。

今年3月，美国癌症研究协会(AACR)年会上提供了新的早期数据，显示对抗实体肿瘤的希望。试验共纳入21例晚期实体瘤患者(19例恶性胸膜间皮瘤，1例转移性肺癌，1例转移性乳腺癌)，其中40%的患者此前接受过三种或三种以上的治疗。为期38周的评估中，观察到13名患者外周血中的CAR-T细胞持续存在，并且它们的存在与血液中间皮素相关肽水平降低50%以上以及影像学研究中肿瘤消退的证据有关。

1例间皮瘤患者接受了治疗性手术，并接受了胸部放射治疗。Adusumilli说:“在确诊20个月后，病人的情况很好，没有进一步的治疗。”

同时，14例患者给予PD-1检查点抑制剂。这是因为CAR-T细胞在大型肿瘤中会受到抑制或功能衰竭；临床前试验表明它们可以被PD-1药剂重新激活。试验使用抗PD-1药物治疗21个周期后，2名患者分别在60周和32周的PET扫描上有完全的缓解反应，这些反应正在进行中；5例部分反应，4例病情稳定。

重要的是，试验没有观察到高于2级的CAR-T细胞相关毒性。而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征(常见副作用)。

8

突破肿瘤微环境，普珩生物公布两例实体瘤CAR-T治疗中期结果

肾细胞癌

AXL、ROR2

CAR-T

转移性肾细胞癌的治疗在过去12年中发生了两次革命性的变化，即血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂可诱导肿瘤收缩并增加无进展生存期(PFS)；免疫检查点抑制剂可诱导持久反应并增加这类癌症患者的总生存期(OS)。

而现在CAR-T疗法也涉足转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗，年5月21日，埃秀马生物科技(EXUMABiotechnology)及其子公司上海普珩生物公布了两例CAR-T产品首次在复发或难治性IV期转移性肾细胞癌(mRCC)患者中的中期结果。在癌症免疫疗法协会(CIMT)年会上提交的数据支持两款CAR-T产品CCT-38(AXL)和CCT-59(ROR2)剂量递增的进一步研究，以比较安全性和药代动力。

候选产品利用基于肿瘤微环境(TME)的条件性激活设计——将生长抑制酸性TME转化为激活信号，从而最大限度地降低靶外活动的潜力。条件性激活的一个触发器是TME，另一个是目标抗原(视产品而定，为AXL或ROR2)。其中一些亮点包括:

迄今为止没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何迹象表明两种产品出现脱靶；

在1×10^6/kg剂量水平下观察到CAR-T产物高达80,拷贝/μg；

早期影像学证据显示抗肿瘤活性的，最佳反应为疾病稳定；

在这个接受过大量先前治疗的患者群体中，7名受试者中有6名存活，中位随访期为天；

这些中期结果继续支持该公司有条件性活性生物制剂(CAB)CAR-T技术的潜力，以提高CAR-T疗法在mRCC和潜在的其他靶阳性实体肿瘤中的安全性。

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