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CYP多态性与癌症治疗的关系
CANCER
细胞色素P(CytochromeP,CYP)是亚铁血红素硫酸盐的一个大型超家族，参与了外源性和内源性化合物的代谢。它们于年在大鼠肝微粒体中首次被发现，常见于肝脏和小肠。在细胞内，CYP位于蛋白质合成平滑内质网和线粒体上。自然界中存在许多形式的CYP酶，它们负责异种生物的I相代谢。由于CYP在大多数抗癌药物的代谢中起着关键作用，因此它在许多药物的反应和毒性中发挥着非常重要的作用。CYP基因的遗传变异涉及不同癌症的个体间易感性差异，以及化疗药物的毒性和疗效方面的治疗结果。由CYP介导的抗肿瘤药物代谢分为两种情况，在第一种情况下，CYP酶介导抗肿瘤药物发挥抗肿瘤活性，在第二种情况下，由CYP酶催化激活原药，促进其抗肿瘤活性。
药物代谢是一个将亲脂性化合物转化为亲水化合物的过程，使他们可以很容易地通过肾脏排出体外。药物代谢可分为三个阶段。在I相代谢中，各种酶的作用是将一个活性或极性基团引入到异种生物中，CYP酶负责第一阶段的代谢，CYP催化的第一阶段氧化反应包括羟基化、环氧化、脱烷基化、脱氨基化和脱卤化。在II相反应中，这些转化的化合物进一步偶联到极性化合物上。最后在第三阶段，偶联的异种生物被外排转运体排出。
CYP的多态性涉及到癌症的遗传易感性和抗癌药物的反应和毒性。在激素相关的癌症如乳腺癌和前列腺癌中，参与类固醇激素代谢的CYP会影响癌症的易感性。此外，CYP1A1、CYP1B1、CYP2D6、CYP2E1也影响各种环境致癌物的代谢。因此，研究分析CYP与癌症风险的关系极为重要。
01
乳腺癌
参与雌激素通路的CYP被认为是乳腺癌易感性的重要候选基因。CYP1A1参与雌二醇羟基化，因此，该基因的多态性可能影响乳腺癌的遗传易感性。目前已经研究出4个CYP1A1基因多态性[T/C、A/G(IleVal)、T/C和C/A(ThrAsp)]与乳腺癌的关系。对上海女性的研究发现CYP1B1*3与乳腺癌风险增加两倍有关。此外，一项针对墨西哥乳腺癌患者的研究发现，与健康组织相比，CYP3A4在乳腺癌间质和腺体区域显著过表达。CYP2C19在雌激素分解代谢中起重要作用，在乳腺癌研究中得到了广泛的研究。在芬兰一项针对例乳腺癌病例的研究中，CYP2C19中60kb缺失与三阴性乳腺癌显著相关(p=0.)。另一种CYP2C19等位基因CYP2C19*17是一种超快速代谢表型，与乳腺癌风险降低相关，提示CYP2C19可能导致雌激素分解代谢增加，从而降低乳腺癌风险。
02
食道癌
食道癌通常与过量饮酒和吸烟有关，尤其是鳞状细胞癌。关于CYP1A1多态性与食道癌风险之间的关系，存在相互矛盾的结果。有研究认为，CYP1A1MspIT/C多态性与食管癌无关。而另有一些研究显示，CYP1A1AG多态性与食管癌风险显著相关。此外，研究发现，在具有CYP2C19PM表型的患者中，食管癌的风险增加了3倍。CYP2E1(*1/*1)与中国人食管癌风险增加3-5倍有关，而*6等位基因与南非人食管癌风险增加有关，在日本，CYP2E1基因50侧翼区域的串联重复序列与癌症风险的增加有关，而在南非混血儿中，CYP3A5*3与食道癌风险降低近两倍有关
03
结肠直肠癌
研究发现CYP基因多态性与结肠直肠癌风险增加有一定关联。有研究人员指出，在白种人中，CYP1A1*2与结直肠癌风险增加相关，西班牙的一项研究报告称CYP1A1*4多态性降低了结直肠癌的风险，此外，还发现具有CYP1A2*1F和CYP1B1外显子多态性的个体患结肠直肠癌的风险增加，CYP2C9基因*2和*3等位基因携带者与结肠直肠癌风险降低显著相关。而在其他研究中却没有发现这种关联。CYP2E1*2B多态性与匈牙利人结肠直肠癌风险增加相关，然而，这一结果在荷兰白人中无法重现。
04
胆囊癌症
胆囊癌是一种以女性为主的高侵袭性癌症，60-70%的胆囊癌(GBC)患者存在胆固醇胆结石。环境致癌物和内源性雌激素激活/解毒效果的个体间差异可能在癌症易感性中起关键作用。CYP基因多态性可能与GBC易感性有关。胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)是一种限制胆固醇分解代谢和胆汁酸合成的限速酶。一项研究表明，CC基因型和CYP7A1ac多态性的C等位基因具有GBC的高风险。亚组分析发现CC基因型与无结石GBC患者相关。因此，CYP7A1的遗传变异可能与胆结石的易感性有关。CYP1B1也参与雌激素代谢，然而CYP1B1ValLeu多态性与GBC易感性的研究没有发现任何与癌症风险的显著关联。CYP17是参与激素生物合成和异生物代谢的主要酶，但研究表明CYP17(rs和rs)多态性与GBC易感性无关，而rs基因型组合的TC和rs基因型组合的AG与GBC易感性增高有关
05
肝细胞癌
除了过量饮酒外，慢性乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是肝细胞癌(HCC)的主要原因。因此，细胞色素P多态性与HCC的风险研究通常在肝炎感染患者中进行。CYP1A1*2A多态性被发现与台湾HBV携带者HCC风险增加3倍相关。具有CYP2D6表型EMs的西班牙白种人发生HCC的风险增加了6倍，此外还发现该基因(*3、*4和*6)的减少降低了90%的HCC风险。这表明CYP2D6可能降低了肝癌的风险，特别是在HCV感染的个体中。
06
头颈癌
头颈癌(HNC)与吸烟和饮酒有关。吸烟导致接触多种致癌物，但尽管CYP1A1、CYP1B1、CYP2D6和CYP2E1等CYP酶将致癌物代谢为非活性衍生物，但它们偶尔也会将原致癌物转化为更强的致癌物。在使用烟草的人群中，CYP1B1*2的变异基因型与HNC癌症风险增加数倍相关，CYP1B1*3基因型的变异与HNC易感性显著相关，尤其是在咀嚼烟草人群中。一项研究发现与烟草或酒精消费者和非消费者相比，具有CYP2D6?4等位基因的HNC患者风险增加，而具有CYP2D6?10等位基因的患者风险没有变化，甚至略有降低。另一项来自西班牙和德国的研究报告称，CYP2D6超快速代谢患者患HNC的风险增加。
07
肺癌
大量CYP基因多态性与肺癌相关性的相关性研究已经展开。在种族和等位基因的差异方面观察到结果的差异。研究发现CYP1A1*2B变异的风险随着烟草使用而增加，导致了鳞状细胞癌的发生。通过对CYP1A1多态性与中国人肺癌风险进行meta分析，证实CYP1A1*2C等位基因变异与肺癌风险增加之间的关系。CYP3A5位于7号染色体上的CYP3A4附近，也与肺癌有关。研究发现台湾肺癌患者中CYP3A5*1等位基因频率较高
08
前列腺癌
前列腺癌被认为是男性中最重要的激素相关癌症。在日本，CYP1A1*2C具有较高的前列腺癌风险。对于CYP1B1*2多态性，变异基因型与白种人风险增加相关。对所有癌症进行的综合分析发现，CYP1B1AG多态性会增加前列腺癌风险。CYP3A4*1B最初被认为可以降低睾酮的氧化失活，导致更多的双氢睾酮，这种代谢物诱发前列腺癌，因此，携带该变异的男性患前列腺癌的风险增加。大多数研究发现携带A2变异基因的人患前列腺癌的风险增加,然而，也有研究发现A1(野生型)患者的风险增加。总之，多种CYP基因的多态性与前列腺癌风险的增加有关，其中CYP3A,CYP11A，CYP17和CYP19影响最为显著。
09
胃癌
许多研究已经确定了CYP2E1多态性与胃癌和胃癌的关系，然而，结果并不一致。很少有研究表明CYP2E1RsaI多态性与胃癌风险显著相关，而meta分析证实，CYP2E1-PstI/RsaI多态性可能是亚洲人胃癌的危险因素。研究发现，CYP2A6基因的缺失与烟草介导的胃癌风险增加4倍有关，CYP2C19*2和CYP2C19*3与胃癌风险增加3倍相关，CYP1A2CC或CT(rs)与胃癌风险降低相关。
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膀胱癌
虽然有大量研究探索CYP基因多态性与膀胱易感性的关系，但大多数研究规模较小，且以人群为基础。六项研究的荟萃分析发现，cyp2e1RsaI/PstI多态性与膀胱癌风险相关，尤其是在白种人中。以meta分析评估CYP1A1*2BA/G(I1eVal)和CYP1A1*2AT/C(MspI)多态性在膀胱癌易感性中的影响，发现两者之间没有联系。
总结
CYP在各种癌症的病因学中起着非常重要的作用，因为它们参与潜在致癌物质的解毒和类固醇的合成。虽然多项研究表明CYP基因多态性与几种癌症有关，但由于缺乏研究力量，结果并不一致。因此，需要大样本量的多中心研究来更有效地阐明各种癌症的遗传易感性。大多数抗癌药物是由CYP代谢的。CYP基因具有高度多态性，因此在治疗反应和毒性方面导致个体间的巨大差异。此外，以已知的CYP诱导剂和抑制剂，对抗肿瘤药物进行评估，可增加生物利用度，减少毒性，改善治疗效果。
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参考文献
[1]MittalB,TulsyanS,KumarS,etal.CytochromePinCancerSusceptibilityandTreatment[J].Advancesinclinicalchemistry,,71:77-.
[2]RoleofcytochromePenzymesinthemetabolismofantineoplasticdrugs[J].RevistaMédicaDeChile,.
[3]SchaikR.CYPpharmacogeneticsforpersonalizingcancertherapy[J].DrugResistanceUpdates,,11(3):77-98.
END
总编辑：李向阳
编辑：王倩
排版：顾文琦
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