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主编按语·樊青霞教授

全球食管癌的发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第7位和第6位，每年约有45万新发病例。我国处于东亚食管癌高发区，食管癌新发病例和死亡病例都占全球一半以上。早期食管癌的临床症状不明显，难于发现，大多数的患者确诊时已是局部晚期或远处转移，患者5年生存率不足30%。东西方人群病理类型上存在巨大差异，我国食管癌以鳞癌为主，约占90%，而欧美以腺癌为主，占70%左右。此外在病因、遗传、生物学行为、治疗反应及生存预后等方面也存在诸多不同。我国食管癌在治疗上参考的指南及循证医学证据多来源于西方基于腺癌为基础的临床研究，并不能切实指导我国食管鳞癌的诊治，而我国现代循证医学研究相对较晚，临床上重经验、轻循证，前瞻性研究开展较少，缺乏高级别的循证医学证据指导临床实践。所以亟需开展大样本全国多中心随机对照研究，以丰富食管鳞癌诊治规范和指南。近几年，随着新药如免疫检查点抑制剂、放疗新技术如三维适型调强、微创外科如机器人手术、全程营养支持治疗的临床应用，食管癌的综合治疗模式不断丰富，综合治疗水平不断提高，患者5年生存率不断改善。但我医院间食管癌诊治技术水平参差不齐的状况。为提高患者生存率，有必要切实开展：（1）早期诊治，尤其在食管癌高发区、高危人群中筛查；（2）基于TNM分期的规范化治疗，在临床实践中丰富、发展、推广规范和指南；（3）基于MDT多学科的个体化治疗，做到专业互补、全程管理、精准诊治。医院食管癌多学科团队在资深专家樊青霞教授带领下，取得了突出的成绩，在食管癌综合诊治上走在全国的前列，『医悦汇』诚邀樊教授团队分享食管癌综合诊治的经验。

本期执行主编

樊青霞

医院、教授、主任医师、博士生导师、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国医促会中医肿瘤防治分会常委、河南省抗癌协会常务理事、河南省抗癌协会学术部部长、河南省肿瘤防治联盟主席、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会名誉主任委员。

第三期

何炜医院肿瘤科、博士、副主任医师、副教授、硕士生导师、美国明尼苏达大学Hormel肿瘤研究院访问学者、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员、河南省抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委、河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委、河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会常委，青年委员会副主委、河南省免疫学会细胞治疗专业委员会委员、郑州市抗癌协会协会姑息治疗专业委员会副主任委员。庞丽娜肿瘤学博士、主治医师、年毕业郑州大学临床医学七年制、年毕业于北京大学肿瘤学专业。食管癌的发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第7位和第6位，全球每年约有例新发病例[1-2]。食管癌是中国的特色癌种，东西方人群组织学类型上存在巨大差异，我国食管癌以鳞状细胞癌为主，约占90%，而美国和欧洲以腺癌为主，占70%左右。食管癌一直是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤之一。在我国食管癌流行的特点是发病率男性高于女性，农村高于城市。早期食管癌的临床症状不明显，难于发现，大多数食管癌患者在确诊时已是局部晚期或存在远处转移，故食管鳞癌患者的5年生存率仅15%-25%左右[3]。对于局部晚期或存在远处转移的食管癌患者，以控制扩散为目的的化疗一直占有重要的地位。本文综述食管癌化疗的最新进展，以期为食管癌的治疗提供新思路和新方法。20世纪60-70年代，食管癌的内科治疗常常是以博莱霉素、丝裂霉素或5-氟脲嘧啶（5-FU）为主的单药化疗，单药化疗有效率低（RR15%-30%），缓解期短（＜4个月）[4],无完全缓解（CR）的报道。近年来，铂类(Platinumdrugs)、紫杉类(Taxanes)、伊立替康(irinotecan,CPT-11)、长春瑞滨(Navelbine,NVB)、吉西他滨(Gemcitabine,GEM)、氟尿嘧啶衍生物替吉奥(Tiggio)等化疗药物对治疗食管癌疗效突出，联合应用效果更佳，治疗晚期食管癌其有效率可达50%以上。

1、铂类(Platinumdrugs)

铂类化疗药物为金属铂类络合物，属细胞周期非特异性药物，作用机制为铂类与DNA交叉联结而干扰其功能。顺铂是第一代铂类化合物。80年代以来，以顺铂（DDP）为主的铂类药物陆续开始用于治疗食管癌，并将单药有效率提高到21%左右。目前铂类已被公认为是治疗食管癌联合化疗方案中的主要药物之一，其与5-FU的联合将有效率提高到25%-35%。顺铂的毒性主要为消化道反应及肾脏毒性。奈达铂（NDP）是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。研究证明NDP+5-FU治疗晚期食管癌疗效好，耐受性好。

洛铂(Lobaplatin)为第三代铂类化合物，研究表明洛铂与顺铂的抑瘤作用相似或更强，对顺铂耐药的细胞株仍有一定的细胞毒作用。主要毒性为骨髓造血抑制，肾毒性较低。众多研究显示洛铂联合紫杉醇类治疗食管鳞癌表现出显著的抗肿瘤效应和可控制的毒副反应。

2、氟尿嘧啶类(Fluorouracildrugs)氟尿嘧啶类药物为细胞周期特异性药物，主要抑制S期细胞。它可在体内转化为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，进而抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制DNA合成；另外，它还可以阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，抑制RNA合成。日本JCOG试验表明,顺铂/氟尿嘧啶方案术后辅助化疗能够降低食管鳞癌患者的复发率[5].Armanios等[6]研究认为食管及食管胃交界部腺癌根治术后患者给予紫杉醇/顺铂方案辅助化疗4个周期,2年OS为60%,明显高于历史对照。年NCCN指南1级证据推荐食管癌根治性放化疗的主要化疗方案为顺铂/氟尿嘧啶。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物，为一种口服抗癌剂，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)组成的复合物。S-1是安全有效的广谱抗癌药物。年ASCO报道（CS）：S-mg/m2d1-21+DDP75mg/m2d1,q28d。(CF)：5-FUmg/m2d1-5+DDPmg/m2d1,q28d,治疗晚期食管癌胃癌例，得出结论CS在生存期上没有明显提高，但是比CF组安全性好。故替吉奥联合铂类是食管癌患者的内科治疗的新选择。3、紫杉类(Taxanes)紫杉类药物是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，主要通过形成无功能的微管，抑制有效微管的解聚来抑制癌细胞增殖,从而达到治疗的目的。紫衫类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药紫杉醇PTX、多西紫杉醇TXT或白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期食管癌有效率25%-30%，中位生存时间4.2个月，副反应小[7]。含紫杉类方案，尤其是联合铂类，临床疗效明显提高。目前认为紫杉醇是治疗食管癌最有效的药物之一。有临床研究[8]发现PTX联合DDP治疗食管癌，有效率43%MST9个月，1年生存率43%，该方案主要毒副反应为骨髓抑制，患者耐受性好，是治疗食管癌安全有效的化疗方案。但是在该方案的基础上再加用5-FU的三药联合，除了增加了III/IV度骨髓抑制外，疗效并未增加[9]。众多研究表明，紫杉醇联合铂类的化疗方案毒副反应轻，可作为晚期食管癌的一线治疗方案[10]。多西他赛TXT，即多西紫杉醇，作用机制与PTX相同，但是稳定微管作用更强。Schull等[11]应用TXT联合DDP治疗37例晚期食管癌，该研究发现患者耐受性好，CR4例，PR13例，RR46%，MST11.5个月。Airoldi等[12]应用多西他赛联合长春瑞滨治疗放化疗失败或手术联合模式治疗后复发转移晚期食管癌20例，CR3例，PR9例，MST10.5个月，81%患者症状改善，毒性短暂且可控制，是一个疗效好，耐受好，适应症宽的治疗方案。由此可见，TXT联合DDP、5-FU类、NVB等治疗食管癌均有较好疗效，且毒副反应可耐受。白蛋白结合型紫杉醇中的紫杉醇为药物活性成分，人血白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用。它去除了与有机溶剂有关的不良反应，提高了使用紫杉醇化疗时的安全性及量效关系，用药前不需接受预处理，药代动力学呈线性关系。利用白蛋白的特性通过gp60受体介导的途径帮助药物直接分布于肿瘤细胞，从而增加了抗肿瘤活性，降低了毒性[13]。一项纳入76例晚期食管癌的研究[14]显示，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗晚期食管癌总有效率为81.6%,明显高于紫杉醇联合顺铂组的60.5%,差异有统计学意义(p0.05)；且白蛋白结合型紫杉醇组不良反应较低（18.4%vs39.5%）。白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗食管鳞癌疗效确切，且不良反应可以耐受，值得在临床上推广。4、伊立替康（CPT-11）CPT-11为半合成水溶性喜树碱衍生物，可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者可诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋。单药治疗食管癌有效率为14%-22.2%[15]，与DDP具有协同作用。研究发现CPT-11联合DDP治疗晚期复发转移食管鳞癌和腺癌的RR57%-58%,MST9-14.6个月，主要毒性为中等程度中性粒细胞减少及腹泻，疗效好，耐受性好，是晚期食管癌好的选择[16,17]。CPT-11除了联合铂类，还有联合紫衫类药物或三药联合的方案，但大多毒副反应较大，患者耐受性差。5、吉西他滨（GEM）GEM为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于S期细胞，抑制DNA合成，引起细胞凋亡。Urba等[18]先用GEM联合DDP治疗64例复发转移食管癌患者，3个月生存率为81%，1年生存率为20%，MST为7.3个月，31%患者出现中性粒细胞减少，副反应可耐受。Millar等[19]应用GEM联合DDP治疗局部晚期或转移食管癌42例，3例CR,16例PR，RR为45%,9例SD,MST为11个月，毒性反应可耐受。因此认为该方案是治疗食管癌的选择之一，但GEM并未证明单药对食管癌有效。6、长春瑞滨（NVB）

NVB是一种半合成长春花生物碱，可抑制微管聚合，促进微管解聚，使纺锤体不能形成，有丝分裂停滞于M期，从而发挥抑制肿瘤细胞分裂的作用。但NVB也可作用于神经轴突微管，可引起神经毒性。NVB单药治疗食管癌有效率约为20%-25%。一项研究[20]显示NVB联合DDP治疗71例晚期食管癌，RR33.8%,PFS3.6个月，MST6.8个月，43%和25%的患者出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为骨髓抑制。我们团队的一项研究显示NVB联合DDP治疗食管癌也取得了不错的结果，但Ⅲ/Ⅳ度血液学毒性发生率为57.8%[21]。故NVB联合铂类可以作为晚期复发转移食管癌选择之一。

7、结语

由于许多抗癌新药的问世和广泛应用，化疗在食管癌综合治疗中的地位越来越重要。如何最大限度地提高疗效、降低毒性、改善生活质量、延长生存期仍是目前食管癌内科治疗研究的重点。相信随着对食管癌研究的深入，新药的不断问世，治疗手段的合理应用，将会有更多的患者获益。

主编评语·樊青霞教授

我国大多数食管癌确诊时已是局部晚期或存在远处转移。化疗在食管癌新辅助/辅助治疗、同步放化疗及姑息化疗等综合治疗中，对于患者症状控制、延缓复发、延长生存发挥重要的作用。如何最大限度地提高疗效、降低毒性、改善生活质量、延长生存期仍是目前食管癌内科治疗研究的重点。化疗药物新剂型的研发如白蛋白结合型紫杉醇等的应用明显提高了食管癌的有效率，降低了毒副反应。作用机制创新的化疗药物研发以及新的方案组合尤其是化疗联合免疫治疗的探索将是未来食管癌研究的方向。版权声明本文版权归医悦汇所有。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇”。

往期回顾

?王鑫：食管癌放射治疗新进展?王峰：食管癌免疫治疗新进展

专题预告

周然：食管癌典型病例（一）周然：食管癌典型病例（二）