前言
既往多项剂量学对比研究均显示，质子治疗在降低心肺剂量中占绝对优势；回顾性临床研究也显示，质子治疗的物理优势可能降低毒性并改善预后。然而，目前尚无明确证据表明，质子治疗的剂量优势能够转化为临床和治疗经济学益处，而针对质子及光子放疗的前瞻性、随机对照研究更是凤毛麟角。
目前，同步放化疗在食管癌治疗中占有举足轻重的作用，而术前放化疗联合手术是局限期及局部晚期食管癌的最佳联合治疗模式。在此条件下，MD安德森肿瘤中心开展的食管癌光子对比质子放疗的ⅡB期临床研究结果在今年3月份于美国《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）上正式发表。本报医院高献书教授就该文章进行简要解读。
研究目的
本研究旨在前瞻性地比较质子治疗（PBT）相比光子放疗对于局部晚期食管癌，在总的毒性负荷（TTB）和无进展生存（PFS）期方面是否有优势。TTB定义为采用基于CTCAE4.0的11个评价指标，根据严重程度评分（0～）分，总分为TTB。
研究方法
入组Ⅰ～Ⅲ期不可切除或潜在可切除颈/胸段食管鳞癌或腺癌、食管胃交界部癌、贲门癌患者；入组前除常规检查外，均接受正电子发射体层摄影（PET）/CT及经食道超声（EUS）检查；放疗剂量均为50.4Gy/28f，光子放疗采用调强适形放疗（IMRT）或容积旋转调强放疗（VMAT），采用锥形束CT行图像配准；质子为散射束（PSPT）或笔形束调强放疗（IMPT），电子射野影像系统（EPID）骨性配准；同步化疗方案为5氟尿嘧啶（5FU）类、紫杉类、铂类药物的联合；放化疗后4～6周行PET/CT及EUS评价；对于可切除者放化疗后8～10周后行手术；主要随访指标为TTB及PFS；其他包括生活质量（QoL）；疼痛评分（VAS）；总生存（OS）；放疗对免疫系统的抑制作用（淋巴细胞计数）；采用贝叶斯统计方法。
图1.一例患者的光子IMRT对比PSPT计划等剂量曲线图
研究结果
共72例IMRT及73例PBT患者入组（其中仅61例IMRT、46例PBT可评价）；80%PBT患者接受PSPT质子放疗；化疗方案：55%患者接受氟尿嘧啶、卡培他滨、紫杉醇，22%患者接受卡培他滨、紫杉醇，19%患者接受氟尿嘧啶、奥沙利铂；30例IMRT患者及21例PBT患者同步放化疗后行手术治疗。
手术组患者病理完全缓解（pCR）率两组无差异，为29%～30%（P=0.6）；中位及平均术后住院时间，两组无明确差异；
治疗毒性方面，后期光子放疗组的TTB为PBT的2.3倍；行手术的患者，术后并发症（POC）光子组为PBT组的7.6倍（图2）；具体毒性方面，PBT组患者显著改善了心肺副反应发生率（房颤、放射性肺炎、ARDS等）；IMRT组完成CRT的患者，有出现3例5级毒性。生活质量及疼痛评分，各项指标两组均无差异。
图2.光子及PBT组患者TTB比较
遗憾的是，两组3年PFS率和OS率均无差异（光子放疗对比PBT的3年PFS率为44.5%对比44.5%；3年OS率为50.8%对比51.2%，P＞0.05）；中位PFS期在光子组为18.1月对比PBT组的28.5月，P=0.70；中位OS期在光子组为73.6月对比PBT组的42.1月，P=0.60（详见图3）。
图3.光子对比PBT两组患者PFS及OS
同步放化疗期间，两组淋巴细胞计数均明显减少，但PBT组4级以上淋巴细胞减少低于光子组，详见图4。
图4.光子及PBT放化疗期间淋巴细胞变化及不同时间4级淋巴细胞减少发生率
结论
该研究为第一项支持PBT在肿瘤管理中效用的RCT研究；新辅助治疗或局部晚期食管癌，PBT产生更低的毒性和更少的术后并发症，即TTB（总毒性负荷）更低，但PFS相似。
专家点评
众所周知，质子线由于其Bragg峰具有常规X线无法比拟的物理学优势。可实现使用少数几个射束，即可生成陡峭的剂量梯度和理想的剂量曲线，明显降低剂量区。本研究也证实了质子放射治疗能降低毒性和术后并发症。
MD安德森肿瘤中心作为全球最好的肿瘤治疗单位，拥有先进的放疗技术及前沿的治疗理念，由该中心StevinLin教授领导的这个研究为质子对比光子的很稀缺的前瞻性研究。该研究执行过程中，入组和随访均比较严格，同时，研究随访和统计学指标多，且较为灵活，如采用TTB方法以避免传统毒性比较的片面性；研究设计及执行到位，可以说非常用心；统计学方法也采用了自适应、直观的贝叶斯方法，避免了因传统的以独立、大样本理论为基础的频率学统计而难得到满意的结论。
未来方向
笔者认为，该研究还有几个可探索的空间。
1
既然质子能降低危及器官受量并减轻毒性，有必要将质子的物理学优势运用在提高靶区的生物学剂量上。既往的研究显示在总剂量50Gy～60Gy之间似乎很难再提高局部控制率及生存率，本研究设计时两组采用的剂量均为50.4Gy，即使是应用了质子技术，靶区的平均剂量也仅提高了0.3Gy（事后分析GTVDmean：PBT52.6对比光子52.3Gy;PTVDmean：PBT52.4对比光子52.1Gy），因此显而易见，pCR率、PFS和OS理论上不会改善；如何利用质子的优势提高靶区的BED值得思考。
2
本研究80%的质子放疗患者的采用的是陈旧的散射技术，理论上它的高剂量区的适形度可能并不优于甚至不如光子的调强放疗，虽然作者在本论文中未做详细剂量学分析，但同一团队年发表在《国际粒子治疗杂志》（IntJPartTher）上研究结果证实了这一问题（图5）。
图5.质子PSPT（蓝色）vs.光子IMRT（红色）双肺（A）及心脏（B）受量（引自WangJ,etal,IntJPartTher,）
另外，本研究采用的EPID图像引导治疗的精度也不如目前光子加速器上配置的CBCT图像引导技术。
综合以上原因可以认为，质子的不确定性比光子要大得多，加上呼吸运动的影响，鲁棒优化后接受的高剂量区可能高于光子放疗，所以，不能把旧质子技术的研究结果作为固定的临床证据，新一代的CBCT引导的IMPT技术才能真正显示出质子放疗的优势。
3
质子的物理学优势显而易见，但又存在较为昂贵的“缺点”，质子对比光子的研究很难做到真正的随机化，如72例IMRT及73PBT患者入组，最终仅61例IMRT、46例PBT可评价，原因在于：光子组因为有些患者要求改为质子治疗，PBT组则多由于保险问题出组；同样道理，入组开始后两组放化疗后行手术的比例也不相同。
4
与亚洲地区食管癌的病理类型不同，研究入组的88.8%为腺癌，83.2%为下段及胃食管交界癌，该文未做病理类型的分层分析。由于生物学行为不同，亟需在亚洲地区开展食管鳞癌的PBT相关临床研究。
5
已有研究显示了免疫治疗在食管癌患者中的获益，在质子治疗能降低正常组织剂量的优势基础上，联合免疫治疗应该是未来的探索方向。
当前，新型质子设备能在技术上保障并充分利用其物理学优势，有转化为放射生物学优势的潜能，相信未来新技术的应用可使食管癌患者更加获益。
作者高献书马茗微（医院）编辑
郝冉（中国医学论坛报）
专家简介
高献书教授
医院放射治疗科主任医师，博士生导师
北京大学医学部放射肿瘤学系主任
亚洲放疗联盟（FARO）候任主席
医院学会放射肿瘤学专委会主任委员
中华放射肿瘤学会委员会（第五届）常务委员
北京市放射肿瘤委员会副主任委员
国家食药监局医疗器械标准管理中心标准分类专家
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