局部进展期食管癌术前放化疗已成为重要推荐模式，但食管癌术后辅助放疗和/或联合化疗的价值尚未确立，研究结果尚不一致。几项随机研究评估了术后放射治疗的作用，但报道结果相互矛盾，另外包括5项随机试验的荟萃分析显示术后放疗没有生存获益。术后化疗在随机研究中同样没有显示提高生存。尽管缺乏高水平证据，指南目前推荐局部晚期（T2-4N0-1）食管腺癌患者或非R0切除术后患者考虑术后放化疗。基于目前研究现状，美国Wong等在AnnalsofSurgery发表了他们基于NCDB数据库的研究结果。这是关于食管癌术后辅助治疗的迄今为止最大的数据分析。
摘要：
目的：医院为基础的大数据探讨食管癌术后行辅助放疗（联合或不联合化疗）对生存（OS）的影响。
方法：从美国国家癌症数据库（NCDB），选择-年间接受食管癌根治性手术的患者，选取患者接受或未接受术后放疗（联合或不联合化疗），分期是pT3-4Nx-0M0(localized，局部型）或T1-4N1-3M0（regional，区域型）。
图1病人的选择
应用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验来分析比较OS。
结果：入组例患者，其中（23.6%）例接受了术后辅助放疗。接受放疗的病人大多数也接受了序贯化疗或同步化放疗（89.9%）。
1.整体分析，术后放疗组有生存获益（风险比HR0.77,95%CI，0.71-0.83，p0.）。
2.亚组分析：对于pT3-4Nx-0M0(localized，局部型），术后放疗没有生存获益（p=0.47）；术后放疗组的生存获益与淋巴结阳性（3年OS34.3%vs27.8%,p0.）或切缘阳性有关（3年OS36.4%vs18.0%,p0.）。术后序贯放化疗与最佳生存有关(p0.)。
3.pT3-4Nx-0M0（localized，局部型）：切缘阴性患者，术后放疗对比单纯手术没有生存优势；切缘阳性,术后放疗有生存获益（3年OS36.4%vs18%）。
4.T1-4N1-3M0（regional，区域型）：无论切缘状态，术后放疗均有生存获益(p0.)。切缘阴性者，3年OS（38.8%vs31.4%,p0.）。切缘阳性者，3年OS（19.0%vs7.3%,p0.）。
5.匹配术后化疗和切缘状态进行分析。
切缘阴性的患者，术后放疗序贯化疗组效果最佳，中位生存32.6个月（3年OS46.0%）。
①多变量分析显示，当辅助放疗联合化疗时，无论序贯还是同步均是对OS的强预后因素。
②单纯手术组，中位生存时间22.1个月（3年OS33.7%）；
③单纯术后化疗组，中位生存时间28.7个月（3年OS42.1%）；
④单纯术后放疗组，中位生存时间19.7个月（3年OS31.3%）；
⑤术后同步化放疗组，中位生存时间24.9个月(3年OS34.9%)。
⑥配对分析：术后放疗+序贯化疗优于术后同步化放疗（p=0.01）,但术后放疗+序贯化疗与术后单纯化疗相比没有统计学意义（p=0.31）。
切缘阳性的患者，术后同步化放疗(中位生存时间20.5个月，3年OS23.7%）和术后序贯放化疗（中位生存时间20.5个月，3年OS25.0%）均优于术后单纯化疗（中位生存时间13.5个月，3年OS7.8%）（p0.）。
7.多变量分析：术后放疗有生存优势，腺癌较鳞癌、女性较男性均有生存优势，切缘阳性较阴性、淋巴结转移较未转移均是危险因素。高龄、医院均是预后变差的危险因素。
①术后单独放疗较单纯手术没有生存获益；
②术后同步化放疗或序贯放化疗较单纯手术均有生存获益（p0.）；
③术后单独化疗较单纯手术也有生存获益（p0.）。
8.倾向评分匹配分析，也得到了与上述类似的结果。
图2淋巴结阴性的患者，术后放疗与单纯手术组
图3淋巴结阳性的患者，术后放疗与单纯手术组
结论：医院为基础的大数据显示：食管癌术后应用辅助化放疗（序贯或同步）可以改善淋巴结阳性或切缘阳性患者的OS。
讨论和点评：
既往的研究对于食管癌术后辅助治疗的价值多数都是阴性结果。但现实中，美国NCDB数据库显示随着时间的推移，接受术后辅助治疗的患者比例其实是在增加。其中-年间，7.7%的患者接受了术后放疗；-年间，32.8%的患者接受了术后放疗；-年间，29.8%的患者接受了术后放疗。相似的是，接受术后化疗（单独或联合术后放疗）的患者从-年间的24.6%，增加到-年间的51.3%，而-年间又上升到60.8%。
该研究结果显示术后放疗可以使pT3-4Nx-0M0或T1-4N1-3M0食管癌患者整体3年OS获益2.9%（p0.05）。在淋巴结阳性组，术后辅助放疗可以使3年OS获益6.5%；在切缘阳性组，术后辅助放疗可以使3年OS获益18.4%。需要强调的是，本研究虽然主要目的是研究术后辅助放疗的价值，但最终研究数据显示单独术后放疗组对pT3-4Nx-0M0(localized，局部型）无生存获益，而T1-4N1-3M0（regional，区域型）有生存获益。但联合化疗后，对局部型和区域型食管癌患者均有生存获益。术后放化疗对术后切缘阳性的患者有益。
既往的前瞻性研究或meta分析认为术后辅助放疗可能提高局部控制率，但没有生存获益，有报道认为可能是术后放疗增加了治疗相关的死亡，如Fok等研究。前期研究结论与该研究结论不符。分析原因可能与上面提到的那几项阴性结果研究应用的放疗技术陈旧有关，而此项研究入组患者年代较近，使用的是现代精确放疗技术如三维适型和调强放射治疗。此外最近的研究表明，术后放疗的疗效受疾病病期的影响，但不足是上述这些阴性研究并没有对病期进行分层分析。
目前认为我国食管鳞癌和西方国家食管腺癌存在显著不同，但遗憾的是该研究对食管鳞癌和腺癌的辅助放化疗仍没有进行分层分析，这对我国以鳞状细胞癌为主要类型的食管癌患者来讲，仍缺乏术后辅助治疗的有力证据。此外我国尤其缺少不同术式切除术后放疗价值的分层分析和复发转移模式研究。Chen等单中心回顾性数据包括例三野清扫术后的食管鳞状细胞癌，发现淋巴结阳性、III期/IV期、病变较大或浸润较深的患者术后放疗有更好的OS。其中1-2枚淋巴结转移患者5年生存率从24.0%提高到41.3%，淋巴结3-5枚患者从13.5%提高到24.9%；III期患者从19.7%提高到24.0%，IVA期患者从4.6%提高到15.8%，IVB期患者19.8%到42.2%。但该研究在未报道全组患者行术后辅助化疗的前提下，单纯术后放疗对局部进展期或晚期食管癌5年生存率有较大幅度的提高，仍需多中心研究数据的支持。Xiao等报道前瞻性研究结果，例食管鳞状细胞癌随机分为单纯手术和术后放疗组，虽然总体OS两组无显著差别，亚组分析显示术后放疗显著提高III期患者近20%的3年生存率。
同样由于食管腺癌的发病率在美国继续迅速上升，Xiao等的随机研究由于仅包括中国食管鳞状细胞癌患者，因此研究结果可能并不一定能代表腺癌患者的辅助治疗价值。美国试验虽然进行了食管胃结合部腺癌/胃癌患者术后放化疗的研究，但胸段食管腺癌患者不包括在这项研究中。虽然一些数据表明鳞状细胞癌可能对术后放化疗更敏感，但基于美国NCBD数据库的该项研究进行倾向评分匹配后，多因素分析未显示组织学亚型对生存率有显著影响，术后放疗+序贯化疗或术后放化疗似乎有利于胸段食管腺癌患者。
