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在晚期食管癌的治疗领域，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗显示了卓越的疗效和巨大潜力。

对于晚期食管鳞癌（ESCC）患者，化疗仍然是目前一线药物治疗选择。但一线化疗后有一半以上的患者会出现肿瘤进展，其中位总生存期（mOS）仅5~10个月，所以急需寻求有效的二线治疗方案。

近日，我国自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的首个针对中国人群晚期食管鳞癌的二线治疗ESCORT研究，为晚期食管癌的治疗突破带来了新的契机，该项结果发表在全球顶尖肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncology）上。“医学界”特邀中医院黄镜教授为大家解读ESCORT研究在晚期食管癌治疗中的地位及其未来的探索方向。

图1：ESCORT全文发表在《LancetOncology》

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标准常规化疗下，约50%的患者仍会进展1化疗进入相对的平台期

食管鳞癌是我国常见的恶性肿瘤，晚期患者预后很差。目前尚缺乏有效的治疗药物，化疗仍是一线药物的治疗选择，有效率可达40%~60%。近十余年，国际、国内对于食管鳞癌化疗领域没有多少大型随机对照研究的结果，无论是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南抑或欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南都很少有晚期食管鳞癌相关的数据。尽管目前在一线、二线、三线治疗上有一些小样本随机研究正在开展，但化疗已进入相对的平台期，期待化疗新药及化疗新方案不断问世。

2靶向药物治疗进展缓慢

在晚期食管癌的治疗中，虽然已取得一些突破性进展，但进展主要体现在食管腺癌和食管胃结合部的腺癌。总体而言，食管鳞癌靶向治疗还处于探索阶段。目前食管鳞癌的靶向治疗的探索主要分为两类，一是EGFR-TKI类，二是抗血管生成治疗。

3免疫治疗前景光明

食管鳞癌的免疫治疗主要集中在PD-1/PD-L1抗体药物的治疗研究。年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）报道了KEYNOTE-研究，结果显示帕博利珠单抗在PD-L1阳性（CPS≥10）患者中的有效率为21.5%。年ESMO大会报道的ATTRACTION-3研究，结果显示对于非筛选人群，纳武利尤单抗组患者经独立评估的有效率为17%。

今年，我国自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的III期ESCORT临床研究发表。结果显示，卡瑞利珠单抗治疗组的患者有效率为20.2%；与化疗组相比，卡瑞利珠单抗组的mOS显著延长超过两个月。这些结果互相印证了PD-1抗体在食管鳞癌的疗效，未来PD-1/PD-L1抗体在食管鳞癌的治疗应用前景一片大好。

食管癌发病人种差异大，ESCORT研究提供中国数据

在晚期食管癌的二线治疗领域中，上述提及的两项全球多中心的KEYNOTE-研究和ATTRACTION-3研究纳入的中国患者较少。KEYNOTE-研究中国患者仅为例（如图2），例数少于ESCORT研究，中国亚组也并非预设分层因素，可能存在基线不平衡，且入组患者包括鳞癌和腺癌两种病理类型。ATTRACTION-3研究纳入的亚洲患者包括了日本、韩国及中国台湾的食管癌患者，并没有中国大陆人群数据。

图2：三项免疫药物研究中国入组人群对比

既往有研究数据显示，东西方食管癌的差异不仅局限于病理类型的差异，而且在治疗靶点和免疫微环境方面也存在较大差异，在治疗药物的选择上，相关的循证医学证据上均有所不同。即使是同在亚洲的日本和中国患者，其在食管癌发病率、死亡率、易感基因等多个因素方面均存在差异。因此，中国食管癌探索与发展需要依靠中国数据、中国患者、中国研究。作为我国首个针对晚期食管癌的免疫治疗药物，可以说ESCORT研究取得了革命性的进步。

ESCORT研究，奠定中国免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中的地位

ESCORT研究的意义不仅仅体现在其出色的数据表现上，更重要的是，该研究是首项在中国晚期食管鳞癌患者中开展的针对免疫检查点抑制剂的研究，是针对中国人群最大样本的Ⅲ期、随机、对照研究。ESCORT研究充分证明了卡瑞利珠单抗对于中国食管鳞癌患者在二线治疗中较化疗有更优的生存获益，打破了目前晚期食管癌二线治疗尚无标准有效治疗方案的瓶颈，使患者有了更多更好的选择，治疗有效率得以明显提高。

分析结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的mOS（8.3个月vs6.2个月，HR=0.71，95%CI0.57~0.87，P=0.），降低死亡风险近30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率更高（ORR，20.2%vs6.4%）。在中位持续缓解时间（mDOR）上，与化疗组的3.4个月相比，PD-1单抗治疗mDOR达到7.4个月，该数据进一步突显了卡瑞利珠单抗的治疗获益。

而在不良反应方面，ESCORT研究发现，尽管反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的发生率较高，但绝大多数仅为1-2级，只有一名患者为3级，不到总数的1%。

RCCEP的中位发生时间为0.9个月，62%的患者在一段时间后可全部消退，中位消退时间为6.8个月。事后分析还显示，出现RCCEP的患者mOS为10.1个月，较没有出现RCCEP的患者2.5个月的mOS更长。

图3：ESCORT研究OS结果

图4：ESCORT研究DOR结果

勇于突破，不断探索：中国迎来食管癌免疫治疗新时代

卡瑞利珠单抗的出现改变着当前的临床实践。《年中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》已于近日公布，本次新版指南对于免疫治疗的推荐成为一大亮点：

卡瑞利珠单抗为I级专家推荐方案；

帕博利珠单抗同为I级推荐（但限制CPS≥10的人群）；

纳武利尤单抗为II级推荐。

黄镜教授表示，此次CSCO专家对于食管癌诊疗方案的推荐，主要是基于相关研究是否纳入中国人群数据，因而将更符合中国患者实际情况的卡瑞利珠单抗作为首推方案。这标志着我国食管癌免疫治疗新时代的到来。以卡瑞利珠单抗为代表的免疫治疗已经成为了晚期食管鳞癌患者的二线标准治疗方案。

除了晚期不可切除食管癌二线治疗外，ESCORT研究者还将对卡瑞利珠单抗在食管癌中的临床应用探索进一步前移，包括一线治疗、围手术期新辅助和辅助治疗及联合用药治疗的探索。黄镜教授表示，未来在PD-1抑制剂适用的患者人群细分及生物标志物方面的探索同样值得期待。随着免疫治疗在食管癌领域的进一步研究与探索，相信免疫治疗或将改写未来食管癌的治疗原则。

专家简介

黄镜教授

黄镜，医学博士，教授，博士生导师，中医院内科副主任。中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员、北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事、CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事、北京市朝阳区青联委员、《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《癌症进展杂志》编委、《中国生化药物杂志》副主编。

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